A későbbi nagytekintélyű püspök 1901-ben látta meg a napvilágot egy – akkor az Orosz Birodalomhoz tartozó – igen szegény kelet-mazóviai falucskában. A német gyökerekkel bíró édesanyját kisgyerekként elvesztő Wyszyński számára példaként a helyi templom orgonistájaként tevékenykedő – erősen hazafias érzelmű – édesapja állt, aki keményen dolgozott családja eltartásáért, és feltétel nélkül hitt Istenben. A kis Stefan 1911-től Varsóban kezdte meg gimnáziumi tanulmányait, majd jelentkezett a papi szemináriumba, melynek elvégzését követően 1924-ben szentelték pappá. Első állomáshelye szimbolikus jelentéssel bírt, ugyanis a Nagy Lajos királyunk által alapított, a Fekete Madonna ikont vigyázó kegyhely, – Lengyelország lelki fővárosa – Jasna Góra egyik plébánosa lett. Első, szolgálatban eltöltött éveiben beiratkozott a Lublini Katolikus Egyetem Jogi, Kánonjogi-és Közigazgatási Karára, amit 1929-ben fejezett be.
Az első világháborút követően társadalmi, szociális problémákra fogékony lelkészként tevékeny szerepet vállalt egy katolikus folyóirat szerkesztésében, majd oktatásra adta a fejét: 1932-től a włocławeki papi szeminárium tanára lett.
Hazájának 1939-es – náci és szovjet – lerohanását követően bujkálnia kellett, ugyanis a németek számára kulcsfontosságú volt a népszerű, a hívei körében megbecsült pap elhallgattatása, aki Radwan álnéven rejtőzködött. Bujkálása során tartotta a lelket a háborús gyötrelmektől megfáradt lengyelekben, gyermekeket tanított, egy Kelet-lengyelországi faluban varsói zsidókat bújtatott, sőt az 1944-es varsói felkelés idején csatlakozott a függetlenségért harcoló Honi Hadsereghez.
A második világégést követően nem hagyta el a rábízott nyájat, nem választotta a könnyebbik utat, nem távozott Nyugatra, hanem visszatért Włocławekbe, ahol megkezdte a papi szeminárium újjászervezését.
Amikor egy évvel később XII. Pius pápa kinevezte a lublini egyházmegye püspökévé, nem sejtette, hogy mozgalmas élete egyik leginkább embert próbáló időszakához érkezett. Lengyelország szovjet megszállása, és a lengyel kommunisták előretörése teljesen új helyzetet teremtett. Megindult az ország szovjet típusú diktatúrába való kényszerítése, megkezdődtek az államosítások, elindultak a koncepciós perek, tízezreket hurcoltak szibériai haláltáborokba, és mindennapossá váltak a katolikus egyház elleni atrocitások.
Papok tucatjait fogták perbe, számos szerzetesrendet függesztettek föl, az egyházi iskolákat (néhány kivételtől eltekintve) szédületes sebességgel államosították, vagy zárták be. Ebben a helyzetben kellett kiutat keresnie hívei és az egész lengyel nemzet számára az időközben érsekké, később prímássá választott Wyszyńskinek.
Az egyre fojtogatóbbá váló légkörben egészen 1953-ig sikerült elkerülnie a prímásnak a kommunista hatalom mindenkire lesújtó öklét. Az év őszén a lengyel állambiztonság letartóztatta, és az ország különböző kolostoraiban, börtöneiben mindenkitől szigorúan elkülönítve fogva tartotta. A kommunista pribékek – tanulva mesterüktől, a lengyel-litván Feliks Dzerdzsinszkijtől – a legválogatottabb módszerekkel kínozták a főpapot, sokszor napokon át tartottak a brutális kínvallatások.
Személyében az egész katolikus egyházat, a vallásos lengyel embereket akarták megsemmisíteni, ám ez Stefan Wyszyński esetében nem volt egyszerű. Vallatótisztjének egy alkalommal, miután egy teljes hétre magánzárkába rakatta, ahonnan még sétálni sem engedték ki, a következőket mondta: „Azt gondolja, hogyha túléltem a nácik kegyetlenkedéseit, a bujkálást, és az éhezést majd most kifog rajtam egy hét magánzárka?” És valóban, a főpapot nem sikerült megtörni. Rendületlenül hitt a Jóistenben és bízott a szabad, katolikus Lengyelország eljövetelében, ami egyelőre, 1956-os szabadulását követően sem jött el.
A sztálini időkhöz képest egy kis enyhülést mutató Gomułka-érában zajlott le 1966-ban a kereszténység felvételének ezredik évfordulója, amelyről országszerte megemlékeztek, s ezt a kommunista párt sem tilthatta meg. A párt ellenállásának megtörésében nagy szerepe volt a prímásnak. Az évfordulóra VI. Pál pápa meghívását tervezte a Wyszyński vezette lengyel katolikus egyház, ám ezt a párt – egyeztetve Moszkvával – határozottan megtiltotta, így a szentatya nélkül zajlottak a megemlékezések. Wyszyński mellett a hatvanas évek végétől egyre többször mutatkozott egy fiatalos, igen lendületes, az egyház és a nép mellett elkötelezett püspök, Karol Wojtyła, a későbbi Szent II. János Pál pápa. A szentatya később számtalan alkalommal elmondta, hogy a lengyel Mindszenty gyakorolta rá a legnagyobb hatást.
Wyszyński élete, földi szolgálata 1981 májusában ért véget Varsóban. Még tudatánál volt, amikor értesült a szentatya elleni merényletről, amit a szovjet titkosszolgálat szervezett, és utolsó erejével imádkozott II. János Pál felépüléséért.
Halála után a világhírű zeneszerző, Krzysztof Penderecki rekviemet komponált a tiszteletére, illetve a rendszerváltoztatást követően egyetem vette fel a prímás nevét a lengyel fővárosban. Stefan Wyszński minden kétséget kizáróan a XX. századi lengyel katolikus egyház legnagyobb hatású személyisége volt, egy olyan pásztor, aki soha, semmilyen diktatúra – legyen az náci vagy kommunista – kényszerítő hatására sem hagyta magára a rábízott nyájat.